高端疫苗主要由新冠肺炎病毒的棘蛋白和免疫佐劑製造而成。免疫佐劑有兩個成份：一是鋁鹽（aluminum），二是CpG核酸片段。棘蛋白已有許多疫苗的試驗，鋁鹽則是1930年代就開始使用，歷史超過90年，安全疑慮較小。
如此一來，問題就縮小到：CpG核酸片段是安全的嗎？
如何不讓打疫苗的人容易被病毒攻擊？佐劑的原理
要回答這個問題，要先從免疫佐劑的原理說起。
疫苗的基本原理，是先教育人體的免疫系統辨認病毒並產生抗體。新冠肺炎病毒是透過病毒表面的棘蛋白，和人體的另一個蛋白質（ACE2）結合後，進入人體開始複製。所以，只要教育我們的免疫系統認識棘蛋白，產生中和抗體；等真的病毒入侵時，抗體就能中和病毒，使之無法進入人體細胞。
拜當代分子生物科技進步之賜，只要知道病毒核酸序列，基因工程技術就能做出病毒的蛋白質。而新冠肺炎病毒核酸序列既已解碼，就能製造棘蛋白的部分，包裝成疫苗打入人體。理論上，人體免疫系統就會產生對抗棘蛋白的中和抗體。
但疫苗的發展史告訴我們，人體免疫系統沒這麼單純。
人體每日從腸胃道和呼吸道也會接觸到很多外來蛋白質，這些蛋白質不見得是細菌或病毒，可能是食物或花粉；如果人體免疫系統每天都把這些沒見過的蛋白質當作細菌病毒，那麼我們每天都會發燒。
因此，人體免疫系統會設法辨認，哪些蛋白是過敏原，哪些又是有害微生物。
如果是過敏原，人體會發起過敏反應，也就是免疫學所稱的「Th2反應」。Th2反應較弱，只會引發類似癢疹、打噴嚏、或氣喘等反應。如果免疫系統認為外來蛋白質是有害微生物，才會發起強烈攻擊，這種免疫反應稱為「Th1反應」——Th1反應會使人發冷、發熱、肌肉痠痛、全身無力，就像得流感一樣。
然而，次單元疫苗只把一個病毒片段的蛋白質打進身體，來教育免疫系統；但免疫系統可能認為它只是一般過敏原，結果發生和它共存的過敏反應，而非將它殲滅的攻擊反應，產生的也不是中和抗體。
這樣的話，下次當真病毒進入人體，免疫系統就會認敵為友；反而使打了疫苗的人，更容易遭受病毒攻擊。
在疫苗發展史上，B型肝炎疫苗、呼吸道融合病毒疫苗、及SARS疫苗，都曾遭受類似挫折。
所以，聰明的免疫學家就把製造的病毒蛋白質再加上免疫佐劑，提醒免疫系統「這是病原不是過敏原」，刺激免疫系統發動強烈的Th1免疫反應，而非Th2過敏反應。
為什麼高端能產生比AZ更高的中和抗體？鋁鹽建功
早期使用的免疫佐劑是鋁鹽，安全性廣為接受；現在普遍施打的B型肝炎疫苗也使用鋁鹽作為免疫佐劑，高端疫苗也加了鋁鹽。
但鋁鹽引發的免疫反應並非最強，仍有些人注射疫苗後沒有成功引發抗體反應，或抗體濃度不足。因此，免疫學家繼續研發不同的免疫佐劑。
最新一代的免疫佐劑是CpG核酸片段，這種核酸片段普遍存在於細菌或病毒等微生物，但不容易在脊椎動物發現。動物實驗發現，CpG核酸片段可刺激最強的Th1免疫反應、產生更強的抗體。
高端使用的佐劑（傳統鋁鹽加上最新的CpG核酸片段），無非是希望誘發更強的免疫反應，產生更強的保護力。這也解釋了，為何二期臨床試驗數據顯示，高端能在人體內產生比AZ疫苗更多的抗體。
高端並非第一個採用CpG核酸片段作為佐劑的疫苗。新一代的B型肝炎疫苗Heplisav-B已使用這個佐劑，並於2017年完成大型第三期臨床試驗，獲美國食品暨藥物管理局（FDA）許可上市。研發Heplisav-B的藥廠Dynavax，正是高端這次合作的疫苗研發廠商。
然而，Dynavax進行三期臨床實驗時，曾有一段插曲。
在它提交FDA的三個大型三期臨床試驗中，其中一個使用CpG 1018的實驗組，發生心肌梗塞的機率，較使用鋁鹽的對照組高了六倍（0.25% vs. 0.04%）。雖然這比例尚未達到統計上的顯著，但基於安全考量，FDA仍要求Dynavax進行四期臨床試驗，實驗組和對照組至少要各有三萬人。
今年四月結果剛出來，幸好，兩組心肌梗塞發生率並無差異。
免疫學家會在疫苗內加入免疫佐劑，避免人體混淆病原和過敏原。圖片來源：Shutterstock
主動脈剝離與心肌梗塞，真與疫苗無關嗎？
近十年來，我們對心血管疾病成因的理解愈來愈廣。慢性病遠因固然是三高、生活習慣、壓力與飲食；但病毒感染，也已確認是誘發心血管疾病的重要因子。
流行病學研究顯示，流感患者發生心肌梗塞的風險，比非流感患者高五到十倍；在其他呼吸道病毒引發的疾病，也觀察到心肌梗塞機率提高的現象。
因為，病毒引發的體內發炎反應，可能導致血管壁粥狀硬化斑塊不穩定剝落，引發心肌梗塞或中風。
那麼，主動脈剝離又是如何發生？傳統的解釋是，急速上升的高血壓渦流會造成剪力，撕裂血管內壁——感染，總沒有造成這種物理性變化的威力吧？
然而，最近流行病學的觀察發現，主動脈剝離是有季節性的，也吻合流感發生的季節。
把這些拼圖拼湊起來，會不會是高端CpG佐劑加棘蛋白，誘發了體內強烈免疫反應，間接造成心肌梗塞和主動脈剝離？
沒有數據證實，這些生物學推論就只是假說；要檢驗假說，第一個工作就是進行四期臨床試驗。
我先前已為文說明，四期臨床試驗的意義，在於分析高端疫苗相對於背景值，或相對於其他疫苗施打族群的不良反應發生率。
以主動脈剝離來說，發生率的人群背景值約是十萬分之七到30；以目前施打高端疫苗發生主動脈剝離的人數來看，似乎尚未超過這個背景值。
可是，有經驗的臨床醫師不會接受單純背景值的比較。
主動脈剝離通常發生在高齡者，而高端疫苗主動脈剝離卻發生於相對年輕的人身上。若能對照40歲到50歲人群的發生率背景值，可能會有不同的結果。必須有優質的大數據做分析，才能解答這個疑問。
給食藥署的忠告：用四期實驗重建對高端的信心
高端疫苗是在台灣困難的國際局勢下，自主研發的疫苗，我和許多人都全心支持這支國產疫苗；也期待高端疫苗就像奧運高台跳水金牌選手的全紅蟬，出道就是巔峰。
但成就巔峰之前，必先經過考驗。美國FDA請Dynavax做一個四期實驗，以澄清CpG 1018可能造成心肌梗塞的疑慮；Dynavax也利用超越之前研究的大樣本，拆除地雷，重建對HEPLISAV-B的信心。
以高端疫苗目前的施打人數，已經可以做一個更有統計力的四期實驗；台灣食藥署也可要求高端，在台灣進行一個相同的四期臨床試驗，解除對主動脈剝離或猝死的疑慮。
CpG佐劑現在還用於很多癌症疫苗，及其他的新冠疫苗，它的人體安全性是所有生物科技界睜大眼睛看的大事，我期待研究結果。
台灣疫苗覆蓋率持續提升，許多疫苗研究同步進行中。圖片來源：翁章梁臉書
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