你易得什麼病?該用什麼藥?中研院「台灣精準醫療計畫」解密

你易得什麼病?該用什麼藥?中研院「台灣精準醫療計畫」解密
中研院生醫所特聘研究員暨中研院院士郭沛恩團隊,正努力推動基因分析計畫。圖片來源:《研之有物》
2022-01-06
文、圖・摘自《研之有物》
20182
每個人的身體狀況會因為居住環境、生活習慣,呈現相當大的差異。但同一家族裡的成員,由於相似的基因存在親戚、手足之間,個人未來的健康狀況可以從家族病史看出一些端倪。

中央研究院生物醫學科學研究所郭沛恩院士與研究團隊,正努力推動兩項基因分析計畫,或許在不久的將來,人類有可能透過個人的基因資訊,直接評估患病風險,還能篩選適合自己的用藥。

從基因資訊評估遺傳疾病風險

你是否曾想過,為什麼就醫時填寫病歷表,其中一項常見的問題是:家族有哪些病史?

疾病的成因,有些來自先天基因變異,有些是後天環境、飲食或傳染病所造成的。詢問家族病史的原因在於,相似的基因可能從祖父母、雙親,再傳到子代。因此,想評估罕見遺傳疾病,抑或癌症、心血管疾病、糖尿病等發生的機率,過往多半是透過詢問家族病史來了解,但未來將有更精確的方式預測患病風險──直接查看基因資訊。

郭沛恩-中研院-生物醫學科學研究所-基因分析-精準醫療-智慧醫療-研之有物中研院推動「台灣精準醫療計畫」,期望將來能透過基因檢測,直接評估病人患病風險與合適用藥。圖片來源:Shutterstock

分析「單一基因」變異,找出罕見疾病因子

針對單一基因異常造成的罕見遺傳疾病,郭沛恩團隊使用「全基因組遺傳分析」來探尋病因。

這類罕見遺傳疾病,包含先天性異常、神經退化性疾病等。全基因組遺傳分析分成兩個部分,一是從血液、口水採集可供分析的DNA,藉以進行「全基因體定序」,了解該DNA片段的鹼基如何排列;二是繪製「全基因體圖譜」,確定該DNA片段在染色體上的位置。

首先,全基因體定序是將已發病患者的23對染色體中,每一個基因都做定序。定序完成後,參考已知的生物學、基因組學及醫學等知識,確認影響發病的基因;或是藉由比對健康雙親的基因,從可能的序列中搜尋基因變異處,找出罕見遺傳疾病的發病機制。

接著,再利用全基因體圖譜繪製組裝長片段的DNA,以提高基因排列的正確性,並且偵測結構性變異的靈敏度。

如圖所示,郭沛恩團隊建立基因圖譜的方法,是先將DNA分成較大的片段,利用特定的酵素來標記DNA上的特定序列,並黏上螢光當作標籤。透過機器測量各個螢光標籤之間的距離後,再從影像組合成長DNA片段,並定位出該DNA片段在染色體的位置。

基因分析-基因圖譜流程-基因檢測-精準醫療-中研院-研之有物-智慧醫療全基因體圖譜繪製流程。資料來源:Vilella Genomics

全基因體圖譜繪製,彌補了全基因體定序讀取長度限制的缺憾;而全基因體定序,則提供了準確的DNA序列。藉由這兩種方式,團隊得以進行全基因組遺傳分析,進而探討罕見遺傳疾病的致病因子。

「DNA裡充滿重複的序列,讓重建工程增添難度。但如果找到特殊的序列,對定序會很有幫助。」郭沛恩解釋。

相較於小片段DNA,團隊所使用的較大DNA片段有更多序列線索,可以辨認、拼湊出基因原本排列的順序。若能將辨認大片段DNA得到的基因圖譜拼在一起,就可重組整條染色體。

分析「多基因」關聯,推動台灣精準醫療

對於「單一」基因異常造成的罕見遺傳疾病,能依靠全基因組定序和全基因組圖譜繪製,找到可能致病的遺傳因子,再進一步研究發病原因與機制。

但面對「多基因」交互影響的疾病,例如糖尿病、癌症、心血管疾病、精神疾病等等,上述的全基因組遺傳分析,就無法測出各個單一基因對疾病的影響程度。

以心血管疾病來說,少部分為單基因遺傳疾病,大部分則來自多基因加上環境、飲食等因子交互影響所致,病因相當複雜。

針對多基因影響的常見疾病,郭沛恩研究團隊採行另一種方法:全基因組關聯分析(genome-wide association study,簡稱GWAS)。

研究團隊藉由全基因組關聯分析搭配醫療資料大數據,期望找到與疾病預防、進程、治療相關的生物標記,也就是體內可以反映某種疾病狀態的指標。

目前,郭沛恩團隊正積極與台灣各大醫院合作,運用此方法,推行和大眾健康息息相關的「台灣精準醫療計畫」。

在此計畫中,郭沛恩團隊透過文獻蒐集與疾病相關的「已知」基因變異點,並設計適合檢測該基因位點的晶片,之後病人的檢體就會利用這張晶片,進行全基因組關聯分析,確認病人的基因是否在該處有變異情況。

另一方面,也能反過來應用。由於多數疾病的基因變異點尚「未知」,團隊可藉由全基因組關聯分析探究大量的病患基因樣本,從大數據找出相關的致病基因。

換句話說,當某種疾病的大多數病患,幾乎都是某處的基因出現問題,就能推測其為關鍵的基因變異位點。

郭沛恩解釋,未來若想了解個人罹患糖尿病、癌症、心血管疾病等常見疾病的風險,民眾可先進行基因檢測,建立自己的基因遺傳輪廓;並透過上述的全基因組關聯分析,觀察基因變異點或表現量,再與自己的臨床病歷比對分析,就可從基因來評估患病風險。這套方法比參考家族病史更為準確。

體外基因檢測,降低藥害風險

基因檢測除了讓醫療決策更精準,用藥也能更符合個人需求。由於不同的基因型會影響人體對藥物的反應,經由體外的基因檢測,能事先得知病患對藥物的反應,協助醫生選用最適合的藥物。

目前市面上流通的藥物,多數是由歐美國家針對西方人所開發,用在亞洲人身上可能療效不佳,甚至產生危害。例如,治療心血管疾病常用的抗凝血劑華法林(Warfarin)。

華法林是從老鼠藥研發而來,具有相當程度的毒性,運用於人體醫療可以預防中風和心臟病。但亞洲人缺乏代謝此藥物的基因,很容易產生副作用,一旦用藥過量會造成出血死亡。

2006年,中研院陳垣崇院士已經找到華法林的基因標的,並與醫院合作進行用藥前的基因篩檢。

另外,常用於治療癲癇與三叉神經痛的藥物卡巴氮平(Carbamazepine),若不慎誤用則會引起史蒂文生氏–強生症候群(SJS),以及毒性表皮溶解症(TEN)等皮膚病徵。用藥前若能先進行基因檢測,可以避免副作用的困擾。

目前在台灣部分大醫院進行單一位置的基因檢測,所費不貲;郭沛恩團隊期望未來可結合健保,讓大眾用較低的費用,取得自己的基因組資訊。(延伸閱讀|智慧醫療懶人包》八張圖,一次搞懂智慧醫療的定義、應用與台灣的挑戰

持續推動精準醫療計畫,提供預防性檢測

自2018年起,郭沛恩團隊展開罕見遺傳疾病的全基因組遺傳分析計畫,之後又進一步運用全基因組關聯分析,推動提升大眾健康的「台灣精準醫療計畫」,目前也陸續獲得研究成果。

2021年2月,郭沛恩團隊在國際期刊《npj基因組醫學》(npj Genomic Medicine)發表成果,團隊使用「台灣人體生物資料庫」,從1,492個參與者中獲得高覆蓋率的全基因組定序資料,並取得10萬多名台灣人的全基因組關聯分析數據。

該研究顯示,有21.2%的台灣人帶有體染色體隱性遺傳疾病的基因;而87.3%的台灣人具有影響藥物反應的基因,需重新評估藥物用量。

郭沛恩-中研院-基因檢測-基因分析-抽樣-精準醫療-智慧醫療-研之有物研究團隊從血液細胞樣本抽取DNA。

台灣精準醫療計畫與疾病篩檢的「目的性」檢驗不同,更偏向「預防性」檢測,需要大量樣本協助研究。但基因組分析通常在人們健康的時候進行,不同於以往大眾所熟悉的目的性疾病篩檢,推廣的過程勢必會受到質疑。

郭沛恩認為正因如此,研究團隊必須加強示範基因檢測的實際益處,而非只是要求民眾提供數據讓科學家研究。而要達成精準醫療的目標,除了檢測民眾個人基因資訊,還需要蒐集臨床病歷資料、日常運動與飲食習慣等等。資訊越詳細,對疾病預測、治療越有幫助,但前提是獲得受檢人的同意。

雖然個人意願如何不得而知,但郭沛恩仍想像,或許有一天,人人會穿戴身體指數的追蹤器,可以精確蒐集各種訊息,更廣泛達成精準醫療。(延伸閱讀|李建璋:捐資料就像捐骨髓,自己或許受損但絕對可以救人

預先分析新生兒的基因,是解方或危害?

基因檢測有助於一般民眾及早發現遺傳性疾病,如果分析雙親的基因組資訊,還能預測新生兒可能的遺傳疾病。更進一步,若能從胚胎取出細胞,並將細胞核中的基因組完全定序,便有機會讓新生兒避開疾病與缺陷、只留下優良的基因組合──打造完美基因寶寶似乎不再只是夢想。

但郭沛恩解釋,實務上要完整分析基因組,需要約100萬個細胞;在胚胎時期,頂多只能取得幾個細胞,遠不及基因定序所需的量,必須等到胚胎成形後才能確認。即便是技術上可行,在倫理層面他仍不贊同:

「我們不知道什麼樣的寶寶是最好的。」

郭沛恩認為,「最好的寶寶」對每位父母都不一樣,科學不能代替任何人去下定義。況且,不符合聰明、健康、外表出眾等「優良」特徵的新生兒,不代表沒有活下來的權利。

郭沛恩強調,用全基因組分析來篩選小孩絕對不是個好主意。(延伸閱讀|貧農之子「基因編輯」出首對抗愛滋雙胞胎,為何反遭學界放逐?

台灣得天獨厚的優勢

郭沛恩自小在香港長大,後來赴美就讀大學,一路留在美國擔任加州大學舊金山分校皮膚科教授、心血管研究所特聘教授。原本一年僅約莫來台灣一次,為何會選擇加入中研院?

他回憶:「我其實沒有想過要離開舊金山,因為在那裡研究進行得很順利。」

他的伯樂是時任中研院生醫所所長的劉扶東院士,劉院士上任中研院副院長後,即邀請郭沛恩來台接任所長。對於郭沛恩來說,離開熟悉環境需要付出龐大代價,不過一得知有機會將精準醫療計畫付諸實行後,郭沛恩便一口答應。

歐美國家過去曾推行精準醫療,但執行面遇上重重困難。歐洲國家如瑞典和荷蘭,將發展重點放在費用昂貴的全基因體定序:

「一人定序要1,000美金,瑞典全國定序要花100億,很難找到這麼多經費。」

至於美國,除了種族複雜多元,增加分析難度;缺乏完善的健康福利政策,更讓基因醫療窒礙難行。由於美國人民的健康保險,多由個人任職的公司向私人保險集團投保,只要換工作就會由新的保險公司接手,因此只有投保期間發生的疾病,才會給付醫療服務。加上私人保險集團看重營利,以防患未然為宗旨的基因檢測,很難要求保險公司給付。

有些國家受限於健康照護制度,有些國家則是樣本數量不足。擁有全民健保、人口又夠多的台灣,確實是發展精準醫療的合適之處。

「政府也很有興趣。因為若這項計畫有機會落實,既有望節省醫療支出,又能讓大家更健康。」郭沛恩說。

在美國進行研究多年,之後又應邀來台灣,熟悉兩方研究環境的郭沛恩指出,兩國在研究領域都有優秀人才,主要差異在於行政系統。

在美國,每一筆花費都必須個別申請;雖然申請困難,但獲得的經費很多。至於台灣,整筆研究經費來自國家挹注,資源有其局限,但研究員有較大的自主空間,可以探索感興趣的領域。

與能力相應的薪資與友善的環境,是招募人才不變的道理。郭沛恩強調:資源(或薪資)、名譽還有工作的快樂,是重要的要素。只要台灣能提供與能力相符的待遇,便能吸引各地優秀的人才一起合作。問及現在工作的心得,郭沛恩笑著說:「這裡的同事會熱心地提供協助,研究很愉快。」(延伸閱讀|台大醫院院長吳明賢:亞洲人的醫療,讓台灣用科學與民主來寫


參考資料

1. 〈認識計畫——台灣精準醫療計畫〉,「台灣精準醫療計畫」。
2. Lam, E. T., Hastie, A., Lin, C., Ehrlich, D., Das, S. K., Austin, M. D., Deshpande, P., Cao, H., Nagarajan, N., Xiao, M., & Kwok, P. Y. (2012). Genome mapping on nanochannel arrays for structural variation analysis and sequence assembly. Nature Biotechnology, 30(8), 771–776.
3. Mostovoy, Y., Levy-Sakin, M., Lam, J., Lam, E. T., Hastie, A. R., Marks, P., Lee, J., Chu, C., Lin, C., Džakula, E., Cao, H., Schlebusch, S. A., Giorda, K., Schnall-Levin, M., Wall, J. D., & Kwok, P. Y. (2016). A hybrid approach for de novo human genome sequence assembly and phasing. Nature Methods, 13(7), 587–590.

研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課

作者: 中央研究院研之有物編輯群 出版社:時報出版 出版日期:2021/12/21

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