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高端新冠肺炎疫苗拿下EUA:一場免疫橋接的賭注?|張文瑋專欄

高端新冠肺炎疫苗拿下EUA:一場免疫橋接的賭注?|張文瑋專欄
高端的新冠疫苗已取得國內專案製造許可。圖片來源:截自中央流行疫情指揮中心嚴重特殊傳染性肺炎記者會
2021-07-21
文・張文瑋(中山醫學大學生物醫學科學系教授)
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高端疫苗在六月十日舉行新冠疫苗二期臨床試驗期中數據記者會,並提交食藥署進行緊急授權審查,終於七月19日通過並取得國內專案製造許可。

根據食藥署公告的新冠疫苗緊急授權審查要件,指標有二:

一、血清轉換率需大於50%;

二、中和抗體幾何平均效價(geometric mean titer, GMT)與AZ的ChAdOx1nCoV-19疫苗組(部立桃園醫院的200名AZ疫苗施打者)的比值需不低於0.67倍。

高端的受試者血清轉換率達95.5%,中和抗體GMT為AZ疫苗組的3.4倍,兩項皆達標。但高端仍須在核准一年內提供國內外執行疫苗保護效益的數據,以保障國人用藥安全。

在沒有三期實驗的數據下,食藥署訂定出的新冠疫苗緊急授權指標,實質上是使用「免疫橋接」(immunobridging)精神進行審查,在全世界的新冠疫苗緊急授權審查是首例。

高端疫苗-新冠疫苗-免疫橋接-新冠肺炎高端疫苗已通過的新冠肺炎疫苗「緊急使用授權」(EUA)許可。圖片來源:高端疫苗藥物臨床試驗資訊粉專

免疫橋接是什麼?

免疫橋接,是使用免疫保護相關性(immunological correlate of protection,ICP)指標,在無最終臨床有效性數據下,做為新疫苗核准上市審查的依據(註1)。抗體或T細胞的免疫分析,都可作為ICP的評估。

其實,已有不少疫苗審查都採用此種評估法。例如,B型肝炎疫苗與季節流感去活化病毒疫苗。

而ICP指標,又可分成與保護力有關聯或無關連性。

前者如破傷風類毒素疫苗誘導的抗毒素中和抗體,後者則如肺炎鏈球菌疫苗以血清內可辨識鏈球菌的總IgG抗體效價為評估指標,這些能辨識菌體的抗體並非都能誘發調理作用(oposonization,抗體促進巨噬細胞吞噬病源體的免疫作用)(註2)。

今年五月17日《自然—醫學》(Nature Medecine)一份研究報告,使「以中和抗體效價當作評估疫苗保護力」的免疫橋接觀點,更蔚為風潮。

此研究以過去發表的新冠肺炎患者,在恢復健康期的血清中和性抗體效價平均值,與各類疫苗注射後產生的中和性抗體效價比較;再對應這些疫苗臨床試驗結果呈現的保護力,進行數學模式上的估算。

結果顯示,疫苗產生的中和性抗體效價,與其保護力呈顯著正相關性。

而國際藥品監管機構(International Coalition of Medicines Regulatory Authorities, ICMRA)在六月24日的COVID-19疫苗研發工作坊(COVID-19 Vaccine development: Future steps Workshop)討論中,也提到新冠肺炎的改良疫苗或新型疫苗開發。

由於世界上愈來愈多人口施打現行獲緊急授權的疫苗,而使納入安慰劑組以評估最終感染人數差異的臨床試驗設計,出現執行困難,需要替代的臨床試驗設計。在合適的免疫橋接指標基礎下(如使用WHO認證的中和抗體標準品),則可能可與比較疫苗(comparator)進行優越性(superiority)試驗設計。

但這麼做,仍須注意選擇合適的最終有效指標,受試者也須與比較疫苗的試驗族群相當(性別、年齡、過往疫苗狀態等)(註3)。

高端疫苗-新冠疫苗-免疫橋接-新冠肺炎世界上愈來愈多人口接種已獲緊急授權的疫苗。圖片來源:Shutterstock

什麼適合作為新冠肺炎免疫保護指標?

針對新冠肺炎這樣的新興傳染病,哪些免疫指標證據可以做為ICP評估呢?根據現有動物實驗數據,中和抗體T細胞都很重要。

從現有的動物實驗數據來看,感染新冠肺炎的恆河猴體內,中和抗體或棘蛋白專一性T細胞反應,可提供對病毒再感染的保護力;此外,恢復健康的恆河猴的IgG抗體,也能保護從未感染的猴同伴免於感染。

另外,恢復健康、且中和抗體效價低於1:100的猴個體,去除其CD8+殺手T細胞後,其抵抗病毒再感染的能力大大降低;也顯示中和抗體效價低的個體,CD8+殺手T細胞扮演重要角色(註4)。

無獨有偶,T細胞反應在人類研究也很重要。因為,從新冠肺炎感染恢復、已測不到中和抗體效價的個體中,仍可檢測到對新冠肺炎病毒具專一性的記憶性T細胞反應(註5)。

西雅圖的漁船新冠肺炎群聚感染研究便透露,中和抗體可能提供保護力。事件中的三位未感染者,乘船前的血清就已偵測到能中和新冠肺炎病毒的抗體效價;其他117名乘船前未測得中和抗體效價者,則有103名確診(註6)。

高端疫苗-新冠疫苗-免疫橋接-新冠肺炎針對新冠肺炎等新興傳染病研究,中和抗體與T細胞數據都很重要。圖片來源:Shutterstock

用免疫橋接作為新冠肺炎疫苗緊急授權指標,該注意什麼?

根據以上研究數據,用免疫橋接作為新冠肺炎疫苗緊急授權指標,看似有理。但有沒有應該注意的地方?

過去對免疫橋接或ICP對新疫苗有效性評估,主要基於該免疫指標對預測疫苗有效性的證據是否充分。最常使用的時機,當屬市面上已有疫苗通過核准,而其第二代或新設計疫苗仍須審核評估。

例如,美國FDA甫通過的20價(PREVNAR 20, Pfizer)或15價(VAXNEUVANCE, Merck)肺炎鏈球菌疫苗核准案,就是則以市面上使用的13價疫苗(Prevnar 13)作為對比。

兩家疫苗的受試者,可產生與13價疫苗相當的促調理吞噬抗體效價(opsonophagocytic activity antibody, OPA),進行非劣性分析(non-inferiority)。基於多年來對於13價肺炎鏈球菌疫苗產生的OPA,與疫苗效力關聯性的有力證據,兩款新疫苗在沒有最終預防感染保護力的臨床數據下,仍獲核准上市(註7、8)。

然而,新冠肺炎屬於新興感染症疾病,疫苗問世短短不到一年,對於有效性的ICP指標至今仍無共識。使用免疫橋接作為國內新冠肺炎疫苗緊急授權指標,台灣食藥署確實創了世界先例。

面對極高傳染力的新冠肺炎病毒,疫苗是終結大流行的重要手段之一,尤其當前疫苗還十分缺乏的台灣,確實在疫苗的自主研發與生產有其重要與急迫性,更有機會實現疫苗外交,幫助其他經濟弱勢國家;但如何在疫苗加速審查與科學把關取得平衡,以取得本國國民與世界的信任,可能更為重要。


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參考資料

註1:https://apps.who.int/iris/handle/10665/84288
註2:https://doi.org/10.1038/s41577-020-00479-7
註3:http://www.icmra.info/drupal/en/covid-19/24june2021
註4:McMahan K., et al. Correlates of protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature. 2021. 590(7847):630-634.
註5:Sekine T., et al. Robust T Cell Immunity in Convalescent Individuals with Asymptomatic or Mild COVID-19. Cell. 2020. 183(1):158-168.e14.
註6:Addetia A., et al. Neutralizing Antibodies Correlate with Protection from SARS-CoV-2 in Humans during a Fishery Vessel Outbreak with a High Attack Rate. J Clin Microbiol. 2020. 58(11):e02107-20.
註7:https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/prevnar-20
註8:https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/vaxneuvance

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