根據食藥署公告的新冠疫苗緊急授權審查要件，指標有二：
一、血清轉換率需大於50%；
二、中和抗體幾何平均效價（geometric mean titer, GMT）與AZ的ChAdOx1nCoV-19疫苗組（部立桃園醫院的200名AZ疫苗施打者）的比值需不低於0.67倍。
高端的受試者血清轉換率達95.5%，中和抗體GMT為AZ疫苗組的3.4倍，兩項皆達標。但高端仍須在核准一年內提供國內外執行疫苗保護效益的數據，以保障國人用藥安全。
在沒有三期實驗的數據下，食藥署訂定出的新冠疫苗緊急授權指標，實質上是使用「免疫橋接」（immunobridging）精神進行審查，在全世界的新冠疫苗緊急授權審查是首例。
高端疫苗已通過的新冠肺炎疫苗「緊急使用授權」（EUA）許可。圖片來源：高端疫苗藥物臨床試驗資訊粉專
免疫橋接是什麼？
免疫橋接，是使用免疫保護相關性（immunological correlate of protection，ICP）指標，在無最終臨床有效性數據下，做為新疫苗核准上市審查的依據（註1）。抗體或T細胞的免疫分析，都可作為ICP的評估。
其實，已有不少疫苗審查都採用此種評估法。例如，B型肝炎疫苗與季節流感去活化病毒疫苗。
而ICP指標，又可分成與保護力有關聯或無關連性。
前者如破傷風類毒素疫苗誘導的抗毒素中和抗體，後者則如肺炎鏈球菌疫苗以血清內可辨識鏈球菌的總IgG抗體效價為評估指標，這些能辨識菌體的抗體並非都能誘發調理作用（oposonization，抗體促進巨噬細胞吞噬病源體的免疫作用）（註2）。
今年五月17日《自然—醫學》（Nature Medecine）一份研究報告，使「以中和抗體效價當作評估疫苗保護力」的免疫橋接觀點，更蔚為風潮。
此研究以過去發表的新冠肺炎患者，在恢復健康期的血清中和性抗體效價平均值，與各類疫苗注射後產生的中和性抗體效價比較；再對應這些疫苗臨床試驗結果呈現的保護力，進行數學模式上的估算。
結果顯示，疫苗產生的中和性抗體效價，與其保護力呈顯著正相關性。
而國際藥品監管機構（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities, ICMRA）在六月24日的COVID-19疫苗研發工作坊（COVID-19 Vaccine development: Future steps Workshop）討論中，也提到新冠肺炎的改良疫苗或新型疫苗開發。
由於世界上愈來愈多人口施打現行獲緊急授權的疫苗，而使納入安慰劑組以評估最終感染人數差異的臨床試驗設計，出現執行困難，需要替代的臨床試驗設計。在合適的免疫橋接指標基礎下（如使用WHO認證的中和抗體標準品），則可能可與比較疫苗（comparator）進行優越性（superiority）試驗設計。
但這麼做，仍須注意選擇合適的最終有效指標，受試者也須與比較疫苗的試驗族群相當（性別、年齡、過往疫苗狀態等）（註3）。
世界上愈來愈多人口接種已獲緊急授權的疫苗。圖片來源：Shutterstock
什麼適合作為新冠肺炎免疫保護指標？
針對新冠肺炎這樣的新興傳染病，哪些免疫指標證據可以做為ICP評估呢？根據現有動物實驗數據，中和抗體與T細胞都很重要。
從現有的動物實驗數據來看，感染新冠肺炎的恆河猴體內，中和抗體或棘蛋白專一性T細胞反應，可提供對病毒再感染的保護力；此外，恢復健康的恆河猴的IgG抗體，也能保護從未感染的猴同伴免於感染。
另外，恢復健康、且中和抗體效價低於1：100的猴個體，去除其CD8+殺手T細胞後，其抵抗病毒再感染的能力大大降低；也顯示中和抗體效價低的個體，CD8+殺手T細胞扮演重要角色（註4）。
無獨有偶，T細胞反應在人類研究也很重要。因為，從新冠肺炎感染恢復、已測不到中和抗體效價的個體中，仍可檢測到對新冠肺炎病毒具專一性的記憶性T細胞反應（註5）。
西雅圖的漁船新冠肺炎群聚感染研究便透露，中和抗體可能提供保護力。事件中的三位未感染者，乘船前的血清就已偵測到能中和新冠肺炎病毒的抗體效價；其他117名乘船前未測得中和抗體效價者，則有103名確診（註6）。
針對新冠肺炎等新興傳染病研究，中和抗體與T細胞數據都很重要。圖片來源：Shutterstock
用免疫橋接作為新冠肺炎疫苗緊急授權指標，該注意什麼？
根據以上研究數據，用免疫橋接作為新冠肺炎疫苗緊急授權指標，看似有理。但有沒有應該注意的地方？
過去對免疫橋接或ICP對新疫苗有效性評估，主要基於該免疫指標對預測疫苗有效性的證據是否充分。最常使用的時機，當屬市面上已有疫苗通過核准，而其第二代或新設計疫苗仍須審核評估。
例如，美國FDA甫通過的20價（PREVNAR 20, Pfizer）或15價（VAXNEUVANCE, Merck）肺炎鏈球菌疫苗核准案，就是則以市面上使用的13價疫苗（Prevnar 13）作為對比。
兩家疫苗的受試者，可產生與13價疫苗相當的促調理吞噬抗體效價（opsonophagocytic activity antibody, OPA），進行非劣性分析（non-inferiority）。基於多年來對於13價肺炎鏈球菌疫苗產生的OPA，與疫苗效力關聯性的有力證據，兩款新疫苗在沒有最終預防感染保護力的臨床數據下，仍獲核准上市（註7、8）。
然而，新冠肺炎屬於新興感染症疾病，疫苗問世短短不到一年，對於有效性的ICP指標至今仍無共識。使用免疫橋接作為國內新冠肺炎疫苗緊急授權指標，台灣食藥署確實創了世界先例。
面對極高傳染力的新冠肺炎病毒，疫苗是終結大流行的重要手段之一，尤其當前疫苗還十分缺乏的台灣，確實在疫苗的自主研發與生產有其重要與急迫性，更有機會實現疫苗外交，幫助其他經濟弱勢國家；但如何在疫苗加速審查與科學把關取得平衡，以取得本國國民與世界的信任，可能更為重要。
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參考資料
註1：https://apps.who.int/iris/handle/10665/84288
註2：https://doi.org/10.1038/s41577-020-00479-7
註3：http://www.icmra.info/drupal/en/covid-19/24june2021
註4：McMahan K., et al. Correlates of protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature. 2021. 590(7847):630-634.
註5：Sekine T., et al. Robust T Cell Immunity in Convalescent Individuals with Asymptomatic or Mild COVID-19. Cell. 2020. 183(1):158-168.e14.
註6：Addetia A., et al. Neutralizing Antibodies Correlate with Protection from SARS-CoV-2 in Humans during a Fishery Vessel Outbreak with a High Attack Rate. J Clin Microbiol. 2020. 58(11):e02107-20.
註7：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/prevnar-20
註8：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/vaxneuvance
