在眾多癌症治療技術中，近幾年最受到重視的當屬對致癌基因KRAS的研究。
科學家發現，當KRAS基因發生突變時，體內就會生成致癌蛋白，導致腫瘤產生而形成癌症。根據研究，有三分之一的癌症腫瘤出現，都是導因於KRAS致癌蛋白，所以只要能夠了解、控制KRAS致癌蛋白的突變活動，癌症的治療技術就能有顯著的進展。
KRAS基因發生突變時，體內便會產生致癌蛋白，進而生成腫瘤導致癌症。圖片來源：維基百科
KRAS基因突變與癌症的關係，其實在數十年前就已經發現；但直到2021年，美國FDA才核准第一個針對KRAS致癌蛋白的癌症標靶藥物：Amgen的Sotorasib。
為什麼會花那麼久的時間？「因為KRAS的突變種類實在太多了，」中國醫藥大學醫學院教授佘玉萍估計，科學界已知的KRAS基因突變型現高達12種，各類癌症的主要突變型也不一樣，且KRAS致癌蛋白結構沒有明顯可被標靶處，更大幅增加了藥物開發的難度。
以現在美國FDA核准的Amgen的Sotorasib以及Mirati Therapeutics的Adagrasib兩款藥物為例，佘玉萍分析，這兩款已用來治療非小細胞肺癌（NSCLC）的新藥，都是針對KRAS基因的G12C突變型進行開發，「一般的非小細胞肺癌病人腫瘤帶有KRAS G12C突變型只有13%；所以Sotorasib的療法還搭配了伴隨式診斷的檢驗試劑，先把帶有G12C突變的病人挑選出來再使用藥物，才把病人的反應率拉到近40%。但是在胰臟癌的患者群中，G12C突變型僅佔1%，所以這類藥物尚無應用在胰臟癌治療。」
相較於國際大廠針對個別KRAS基因變異來設計藥物的策略，原本就專攻癌轉移機制的佘玉萍決定打破常規，改從KRAS致癌蛋白的訊號傳遞路徑機制下手。「既然我們都已經知道KRAS基因的突變類型那麼多，而這些突變與各類癌症又有強度大小不一的關聯，那與其對每一種突變都開發藥物，我們為什麼不另闢蹊徑，想辦法直接裂解致癌蛋白本身？」
此外，相較於正熱門的肺癌治療，佘玉萍團隊選擇了與致癌蛋白突變關聯度更高，但治癒也更為困難的「癌王」：胰臟癌。
即使近年來醫學發展，尤其是癌症研究已大幅躍進，胰臟癌的診斷與治療仍無明顯進展，近40年來生存率未有顯著改善。胰臟癌早期幾無症狀、難以發現，但易轉移、惡化速度極快，高達60%以上的病患確診時，已屬晚期甚至末期，治療效果有限。
佘玉萍指出，胰臟癌是美國癌症相關死亡的第三大原因，且預計很快會攀升至第二位；而根據台灣2021年十大癌症死因統計，胰臟癌位居第七名，死亡人數相較10年前增加62.7%，且5年平均存活率低於5%。「胰臟癌」至今仍為臨床上的棘手難題，「發生率幾乎等於死亡率」。（延伸閱讀｜台大醫研發人工智慧揪早期胰臟癌 存活率提升逾十倍）
經衛福部統計，2021年每十萬人中就有11.3人死於胰臟癌。資料來源：截自衛福部報告
胰臟癌致死率高，現行所有療法均難以治癒
不過，由於90%的胰臟癌病發都跟KRAS致癌蛋白有關，讓佘玉萍看到攻克癌王的機會。第一步，使用生物資訊學的方法，從活性、關聯度強弱等面向綜合評比，鎖定ADAM9這個蛋白酶。「我們大概是2016、2017年開始這個研究，從擬定策略到找出ADAM9，就花了快三年，」佘玉萍說。
第二步，則是針對ADAM9設計抑制劑。對此，佘玉萍透露，研究團隊並不是從現有藥物進行挑選，而是使用電腦模擬的方式，重新設計出一個小分子抑制劑。
「這個部分並不是我們的專長，所以我們找了擅長藥物開發的團隊合作」佘玉萍指出，雖然現在癌症藥物的開發主流是大分子蛋白質藥物，但小分子藥物仍然有其優點。「小分子藥物的生產成本比較好控制，未來才能比較容易推廣到病患手中，但要注意的就是藥物專一性跟脫靶效應（off-target effect）這些問題。」
目前的實驗結果顯示，佘玉萍團隊提出的理論，也就是以ADAM9小分子抑制劑減緩ADAM9蛋白酶活性，再藉此破壞KRAS致癌蛋白的治療途徑，初步在動物實驗上已經獲得成功。佘玉萍表示，使用ADAM9小分子抑制劑結合化療藥物施用在受試小鼠上，實驗結果顯示有30%的小鼠可見胰臟癌腫瘤明顯縮小，且剩餘70%的小鼠身上，腫瘤更是完全消失。同時，團隊成員之一的博士黃裕鍇補充，這些小鼠也沒有觀察到其他的副作用產生。（延伸閱讀｜成大跨國研究！無需昂貴基因定序，AI即可預測大腸癌患者存活期）
佘玉萍團隊開發的ADAM9小分子抑制劑，讓動物實驗中、高達70%的小鼠體內腫瘤消失。
ADAM9小分子抑制劑的溶解度難題仍待突破
目前待突破的技術門檻，在於開發ADAM9小分子抑制劑的劑型。
「我們目前遇到的問題是藥物的溶解度不足。」佘玉萍表示，團隊希望未來能以口服或靜脈注射的方式讓病患使用，所以藥物溶解度是必須克服的首要問題。目前，團隊正攜手工研院生醫所一起研究，期待能早日把問題解決。
「現在我們的技術還很早期，可能藥廠的興趣還不大，但臨床試驗的成本實在太高，不是我們學研機構能負擔的，還是得儘早找到願意合作技轉的廠商，」為了提升知名度，佘玉萍表示，已經準備好將研究成果投稿國際性期刊，希望能藉此吸引藥廠合作的意願。
若這項胰臟癌治療藥物未來能順利進入臨床試驗，甚至成功上市，佘玉萍也打算同樣應用在大腸癌、肺癌的治療上。她表示，「我們的研究成果在癌症治療上可謂是創新的治療策略，我對它極具信心！」（延伸閱讀｜智慧醫療懶人包》八張圖，一次搞懂智慧醫療的定義、應用與台灣的挑戰）
佘玉萍小檔案
- 現職：中國醫藥大學生物醫學研究所教授
- 學歷：台灣大學分子醫學研究所博士
- 經歷（摘錄）：中國醫藥大學生物醫學研究所副教授、中國醫藥大學臨床醫學研究所助理教授、中國醫藥大學附設醫院分子醫學中心研究員／副研究員／助理研究員
- 相關專利：已獲證：台灣二件、美國一件；申請中：歐盟、中國大陸
- 國家新創獎得獎紀錄：第17屆（2020年）：學研新創—生技醫藥與精準醫療、第19屆（2022年）：新創精進獎
