立即加入會員
取得專屬服務

打高端後心肌梗塞、主動脈剝離,為什麼?從流感觀察到的推測|李建璋專欄

打高端後心肌梗塞、主動脈剝離,為什麼?從流感觀察到的推測|李建璋專欄
高端疫苗可進行第四期實驗,解開CpG佐劑造成主動脈剝離或猝死的疑慮。圖片來源:新竹市政府
2021-08-31
文・李建璋(台大急診醫學部臨床教授)
34999
高端新冠疫苗開打兩週,桃園、基隆、新北五人接種後死亡,二位是主動脈剝離,另一位懷疑是心肌梗塞。在國人抗疫成功、降級在望的樂觀氛圍中,疫苗安全的陰影再度浮現。

高端疫苗主要由新冠肺炎病毒的棘蛋白和免疫佐劑製造而成。免疫佐劑有兩個成份:一是鋁鹽(aluminum),二是CpG核酸片段。棘蛋白已有許多疫苗的試驗,鋁鹽則是1930年代就開始使用,歷史超過90年,安全疑慮較小。

如此一來,問題就縮小到:CpG核酸片段是安全的嗎?

如何不讓打疫苗的人容易被病毒攻擊?佐劑的原理

要回答這個問題,要先從免疫佐劑的原理說起。

疫苗的基本原理,是先教育人體的免疫系統辨認病毒並產生抗體。新冠肺炎病毒是透過病毒表面的棘蛋白,和人體的另一個蛋白質(ACE2)結合後,進入人體開始複製。所以,只要教育我們的免疫系統認識棘蛋白,產生中和抗體;等真的病毒入侵時,抗體就能中和病毒,使之無法進入人體細胞。

拜當代分子生物科技進步之賜,只要知道病毒核酸序列,基因工程技術就能做出病毒的蛋白質。而新冠肺炎病毒核酸序列既已解碼,就能製造棘蛋白的部分,包裝成疫苗打入人體。理論上,人體免疫系統就會產生對抗棘蛋白的中和抗體。

但疫苗的發展史告訴我們,人體免疫系統沒這麼單純。

人體每日從腸胃道和呼吸道也會接觸到很多外來蛋白質,這些蛋白質不見得是細菌或病毒,可能是食物或花粉;如果人體免疫系統每天都把這些沒見過的蛋白質當作細菌病毒,那麼我們每天都會發燒。

因此,人體免疫系統會設法辨認,哪些蛋白是過敏原,哪些又是有害微生物。

如果是過敏原,人體會發起過敏反應,也就是免疫學所稱的「Th2反應」。Th2反應較弱,只會引發類似癢疹、打噴嚏、或氣喘等反應。如果免疫系統認為外來蛋白質是有害微生物,才會發起強烈攻擊,這種免疫反應稱為「Th1反應」——Th1反應會使人發冷、發熱、肌肉痠痛、全身無力,就像得流感一樣。

然而,次單元疫苗只把一個病毒片段的蛋白質打進身體,來教育免疫系統;但免疫系統可能認為它只是一般過敏原,結果發生和它共存的過敏反應,而非將它殲滅的攻擊反應,產生的也不是中和抗體。

這樣的話,下次當真病毒進入人體,免疫系統就會認敵為友;反而使打了疫苗的人,更容易遭受病毒攻擊。

在疫苗發展史上,B型肝炎疫苗、呼吸道融合病毒疫苗、及SARS疫苗,都曾遭受類似挫折。

所以,聰明的免疫學家就把製造的病毒蛋白質再加上免疫佐劑,提醒免疫系統「這是病原不是過敏原」,刺激免疫系統發動強烈的Th1免疫反應,而非Th2過敏反應。

為什麼高端能產生比AZ更高的中和抗體?鋁鹽建功

早期使用的免疫佐劑是鋁鹽,安全性廣為接受;現在普遍施打的B型肝炎疫苗也使用鋁鹽作為免疫佐劑,高端疫苗也加了鋁鹽。

但鋁鹽引發的免疫反應並非最強,仍有些人注射疫苗後沒有成功引發抗體反應,或抗體濃度不足。因此,免疫學家繼續研發不同的免疫佐劑。

最新一代的免疫佐劑是CpG核酸片段,這種核酸片段普遍存在於細菌或病毒等微生物,但不容易在脊椎動物發現。動物實驗發現,CpG核酸片段可刺激最強的Th1免疫反應、產生更強的抗體。

高端使用的佐劑(傳統鋁鹽加上最新的CpG核酸片段),無非是希望誘發更強的免疫反應,產生更強的保護力。這也解釋了,為何二期臨床試驗數據顯示,高端能在人體內產生比AZ疫苗更多的抗體。

高端並非第一個採用CpG核酸片段作為佐劑的疫苗。新一代的B型肝炎疫苗Heplisav-B已使用這個佐劑,並於2017年完成大型第三期臨床試驗,獲美國食品暨藥物管理局(FDA)許可上市。研發Heplisav-B的藥廠Dynavax,正是高端這次合作的疫苗研發廠商。

然而,Dynavax進行三期臨床實驗時,曾有一段插曲。

在它提交FDA的三個大型三期臨床試驗中,其中一個使用CpG 1018的實驗組,發生心肌梗塞的機率,較使用鋁鹽的對照組高了六倍(0.25% vs. 0.04%)。雖然這比例尚未達到統計上的顯著,但基於安全考量,FDA仍要求Dynavax進行四期臨床試驗,實驗組和對照組至少要各有三萬人。

今年四月結果剛出來,幸好,兩組心肌梗塞發生率並無差異。

新冠肺炎-疫苗-高端-免疫佐劑-疫苗製造免疫學家會在疫苗內加入免疫佐劑,避免人體混淆病原和過敏原。圖片來源:Shutterstock

主動脈剝離與心肌梗塞,真與疫苗無關嗎?

近十年來,我們對心血管疾病成因的理解愈來愈廣。慢性病遠因固然是三高、生活習慣、壓力與飲食;但病毒感染,也已確認是誘發心血管疾病的重要因子。

流行病學研究顯示,流感患者發生心肌梗塞的風險,比非流感患者高五到十倍;在其他呼吸道病毒引發的疾病,也觀察到心肌梗塞機率提高的現象。

因為,病毒引發的體內發炎反應,可能導致血管壁粥狀硬化斑塊不穩定剝落,引發心肌梗塞或中風。

那麼,主動脈剝離又是如何發生?傳統的解釋是,急速上升的高血壓渦流會造成剪力,撕裂血管內壁——感染,總沒有造成這種物理性變化的威力吧?

然而,最近流行病學的觀察發現,主動脈剝離是有季節性的,也吻合流感發生的季節。

把這些拼圖拼湊起來,會不會是高端CpG佐劑加棘蛋白,誘發了體內強烈免疫反應,間接造成心肌梗塞和主動脈剝離?

沒有數據證實,這些生物學推論就只是假說;要檢驗假說,第一個工作就是進行四期臨床試驗。

我先前已為文說明,四期臨床試驗的意義,在於分析高端疫苗相對於背景值,或相對於其他疫苗施打族群的不良反應發生率。

以主動脈剝離來說,發生率的人群背景值約是十萬分之七到30;以目前施打高端疫苗發生主動脈剝離的人數來看,似乎尚未超過這個背景值。

可是,有經驗的臨床醫師不會接受單純背景值的比較。

主動脈剝離通常發生在高齡者,而高端疫苗主動脈剝離卻發生於相對年輕的人身上。若能對照40歲到50歲人群的發生率背景值,可能會有不同的結果。必須有優質的大數據做分析,才能解答這個疑問。

給食藥署的忠告:用四期實驗重建對高端的信心

高端疫苗是在台灣困難的國際局勢下,自主研發的疫苗,我和許多人都全心支持這支國產疫苗;也期待高端疫苗就像奧運高台跳水金牌選手的全紅蟬,出道就是巔峰。

但成就巔峰之前,必先經過考驗。美國FDA請Dynavax做一個四期實驗,以澄清CpG 1018可能造成心肌梗塞的疑慮;Dynavax也利用超越之前研究的大樣本,拆除地雷,重建對HEPLISAV-B的信心。

以高端疫苗目前的施打人數,已經可以做一個更有統計力的四期實驗;台灣食藥署也可要求高端,在台灣進行一個相同的四期臨床試驗,解除對主動脈剝離或猝死的疑慮。

CpG佐劑現在還用於很多癌症疫苗,及其他的新冠疫苗,它的人體安全性是所有生物科技界睜大眼睛看的大事,我期待研究結果。

新冠肺炎-疫苗-高端-主動脈剝離-疫苗安全台灣疫苗覆蓋率持續提升,許多疫苗研究同步進行中。圖片來源:翁章梁臉書


關於高端疫苗與疫苗副作用,你還可以閱讀以下文章:

高端疫苗副作用有哪些?保護力好嗎?預約高端前的七大重點解析
高端疫苗保護力爭議:為什麼二期成功,三期也可能失敗?|李建璋專欄
高端、聯亞採用的重組蛋白疫苗,有哪三個優缺點?|投書
mRNA疫苗,真能一針永遠免疫?高端、聯亞做得到嗎?|李建璋專欄
疫苗比較》輝瑞BNT、莫德納、AZ副作用有哪些?英國6600萬人最新實測報告
莫德納副作用更嚴重!誰容易引發心肌炎?mRNA疫苗有哪些不良反應?

其他人也在看

你可能有興趣

影音推薦

【2022.SDGs國際論壇 #2】中央、地方、產業 永續利害關係人如何協作?|永續議題分析與利害關係人協作

已成功複製連結